Atherosclerosis, Hyperlipidemia models TNO Pharma

　　心血管系疾患は、西側諸国において死亡や病的状態を導く大きな原因となっており、何百万人もの人々に影響を及ぼしています。TNOにおける一つの大規模な研究プログラムは、心臓血管系疾患メカニズムの解明に向けられています。このプログラムにはまた、新規および登録済みの薬物療法、または介入方法のリスクファクター分析や効果の検証も含まれています。 TNOではアテローム性動脈硬化症、　糖尿病や肥満、再狭窄、血管新生治療、心筋梗塞や心不全の領域における薬物や栄養因子の効果を評価するための、最高水準の動物モデルを揃えております。心血管系の複数のリスクファクターを組み合わせて、ヒトの状態をシミュレーションすることも可能です。TNOの動物モデルは、医薬品企業や臨床研究パートナーとの密接な協力体制のもとで充分にその特性が解明され評価されています。どのモデルについても、ユーザーのご要望に応じて、メカニズムを中心とした各種基礎研究を含め、限定された時間枠内でのそれぞれの状況に合わせたプロトコールを採用した、薬物や栄養成分的介入に関する研究を提供いたします。

Apo E*3 Leiden トランスジェニックマウスモデル

ApoE*3Leiden トランスジェニックマウスは、その独自の特性により、当社の
心血管系病態モデルにおいて中心的役割を果たしています。当マウスの
脂質代謝はヒトの脂質代謝に極めて類似しています。当マウスは、血漿中の
リポタンパク質プロフィールや脂質濃度がヒトに似ているだけでなく、ヒトの場合の
アテローム性動脈硬化症のすべての特徴を揃えた病変をも発症します。
コレステロールやトリグリセリドを、どのようなレベルであっても希望するレベルに
増減可能であることから、薬物や栄養素の単独療法やスタチンとの併用療法（付加作用検討）、またはその他の介入方法の効果を最適条件下で研究することができます。

ApoE*3Leidenトランスジェニックマウスの画期的な特長は、高脂血症やインスリン
耐性、アテローム性動脈硬化症、高ホモシステイン血症などの多くの心血管疾患
リスクを、心筋梗塞や再狭窄、および新血管形成と、1匹の動物モデル内で組み
合わせてヒトの状態をシミュレーションできるような条件で、各種化合物の効果を
研究できる機会を提供できることにあります。

主な実績
* Lipid-lowering: Statins, fibrates, PPARα/γagonists, niacin, BARIs, 　　　
　Cholesterol absorption inhibitor, HIV-inhibitor, CETP inhibitors,
　RXR- and PXR-agonists, Resveratol (sirt-1 activator), ATGL-Inh, PCSK9.
* Atherosclerosis: statins, fibrates, PPARα/γ/δ and LXR-agonists,
　ACAT-inhibitor avasimibe, ezetimibe, non-lipid modulators (Ca-antagonists,　
　AT-2RB, TP-receptor antagonist, flavonoids, IKK-inhibitors), CETP inhibitor,
　Renin inhibitor aliskiren, Niacin
* Insulin resistance: Glitazones, PPARα/γ-agonists, HIV-inhibitors,
　niacin, prednison, PYY, Leptin, Ghlerin, NPY, GLP-1 analogues, DPP-IV-Inh.
　Bile acid sequstrants Resveratol (sirt-1 activator), Rimonabant,
　GPR41/43 modulator,

New model: ApoE*3-Leiden human CETP transgenic mice

脂質異常症
ApoE*3Leidenマウスの血漿中のリポタンパク組成と脂質レベルは、ヒトと類似していることから、脂質異常症の
領域における薬物や栄養成分的介入方法の研究には理想的です。薬理学的介入に対する血漿中脂質レベル
の応答は、ヒトの場合と類似しています。　
英文プロダクトシート

アテローム性動脈硬化症
ApoE*3Leiden マウスはまた、ヒトのアテローム性動脈硬化症のすべての特性を兼ね備えた病変も発症します。
コレステロールに対するばく露の違いにもよりますが（コレステロールばく露はユーザーの各課題に応じた濃度
から選択が可能です）、アテローム性動脈硬化症の各ステージ（ I型からV型に至るまで）を、3-6ヶ月間以内に
発症させることができます。また新規薬剤の単独療法評価に加えStatinとの併用療法による付加効果の検討や
Regression試験に応答するのもこのマウスの特徴です.
英文プロダクトシート

血管炎症

英文プロダクトシート Chronic Inflammation in Vascular and Metabolic Disease.　
英文プロダクトシート CRP mice

	*ApoE3-Leiden**	ApoE -/-
■ LDL-mediated clearance	Yes	Only via apoB100
clearance via apoE	delayed	absent
■ ApoE-mediated cholesterol
efflux from macrophages	Yes	No
■ Regression of atherosclerosis	Yes	No
■ Prevalence in human	FD: 1/5000	few cases
■ Plasma cholesterol	3-40mM	15-100mM

■ Responsiveness to drug intervention		C	TG	Athero		C	TG	Athero
Statin	Yes	↓	↓→	↓	No	↑→	→	↓
Fenofibrate (PPAR-α-agonist)	Yes	↓	↓	↓	No	↑	↑	→
PPAR-α/γ-agonists	Yes	↓	↓	↓	No	↑	↑	↓
LXR-agonists	Yes	→	↑	↓	Yes	→	↑	↓
Niacin	Yes	↓	↓		No	↑	→	→