Diabetes, Metabolic disease models TNO Pharma

Animal Models
TNO's proprietary model
■ Apo E*3-Leiden/huCETP mice
■ Diabetic complication mice covering progressive macro- and
　 microalbuminuria, NASH/NAFLD and atherosclerosis

Conventional model
■ db/db mice　　　■ KK-Ay mice　　■ ob/ob mice 　■ DIO models ■ Zucker rat
■ Diabetic Nephropathy in db/db mice

Track records: Glitazones, PPARα/γ-agonists, HIV-inhibitors, Niacin, Prednison, PYY, Leptin, Ghlerin, NPY, GLP-1 analogues, DPP-IV-Inh. Bile acid sequstrants,
Resveratol (sirt-1 activator), Rimonabant, GPR41/43 modulator,

Euglycemic hyperinsulinemic clamp (tissue specific glucose/FA metabolism) Options:
　1. Simple clamp: glucose infusion rate as measure for insulin sensitivity
　2. Single label clamp: for the measurements of hepatic insulin sensitivity
　　　(glucose production under basal and hyperinsulinemic conditions) and
　　　whole-body insulin sensitivity (glucose uptake). 　Reference:

　3. Double label clamps: for the measurements of hepatic insulin sensitivity
　　　(glucose production under basal and hyperinsulinemic conditions) and
　　　tissue specific glucose uptake (muscle, heart, adipose tissue). Reference:

　4. Addition of FFA turnover

Other technologies
■　Oral glucose tolerance test, Insulin sensitivity test
■　Glucose-induced insulin secretion by “hyperglycemic clamps”
■　Intracerebroventricular administration
■　Measurement of metabolic parameters and satiety hormones
■　Measurement of food intake and energy expenditure using metabolic cages
　　　1) Metabolic performance:　a. O2 consumption, b. CO2 production,
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　c. Respiratory Quotient, d. Heat production
　　　2) Activity: X and Y coverage (Time + distance)
　　　3) Feeding behaviour: a. Mass, b. Time points of eating, c. Duration of eating
　　　4) Drinking behaviour: a. Volume, b. Number of licks
　　　5) Automated Pair feeding capacity
　　　6) Metabolic performance during exercise

■　Non-invasive imaging of body fat distribution using magnetic resonance imaging
　　　and microscopy (MRI) and computerised tomography (CT) analysis

Reference publications

Ghrelin differentially affects hepatic and peripheral insulin sensitivity in mice

Intracerebroventricular administration of Melanotan II increases insulin sensitivity
　　of glucose disposal in mice

Ritonavir impairs lipoprotein lipase-mediated lipolysis and decrease uptake of fatty
　　acids in adipose tissue.

英文プロダクトシート : Mouse model for type 2 diabetss hyperinsulinemic
　　　　　　　　　　　　　　　　euglycemic clamp measurement

TNO では、食事による肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病をもつマウス系統を受託試験に使用しています。
これらのマウスには、ヒトに類似したリポタンパクレベルを示し、アテローム性動脈硬化症を起こしやすいという
特徴があります。これらのマウスにおいて、リポタンパク質、脂肪酸、グルコースの血漿レベルは、ヒトの状態に
相応するいかなるご希望のレベルにも滴定することができます。強力な学術的背景により、標的のバリデーション、
薬効メカニズムの検討においても助力となることができます。